LRP1 在帕金森病中促進(jìn)α-突觸核蛋白傳播

帕金森病 (PD) 是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征之一是腦內(nèi)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的細(xì)胞逐漸退化。據(jù)估計(jì)，該病的發(fā)病率在過(guò)去 25 年中翻了一番，最近的數(shù)據(jù)表明，目前有超過(guò) 850 萬(wàn)人患有帕金森病?；加?PD 的人會(huì)表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。主要運(yùn)動(dòng)癥狀包括失語(yǔ)、動(dòng)作遲緩（運(yùn)動(dòng)遲緩）和正常步行模式的改變。

經(jīng)過(guò)多年的研究，人們已經(jīng)確定，這些運(yùn)動(dòng)癥狀背后的驅(qū)動(dòng)力是由錯(cuò)誤折疊的 α 突觸核蛋白在不可溶的路易小體中積累而引發(fā)的。這一過(guò)程導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能紊亂，并導(dǎo)致多巴胺的缺乏。由于多巴胺是調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)毀滅性的運(yùn)動(dòng)癥狀。α 突觸核蛋白聚集體的細(xì)胞間傳遞對(duì)于不同腦區(qū)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間疾病病理的傳播至關(guān)重要。

羅教授等人最近發(fā)表在《神經(jīng)再生研究》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)參與內(nèi)吞作用的跨膜蛋白—脂蛋白受體相關(guān)蛋白 1 (LRP1)，介導(dǎo)了α-突觸核蛋白從紋狀體向黑質(zhì)的傳遞。在病病理學(xué)中，病理性 α 突觸核蛋白在大腦不同區(qū)域的擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用。本研究中使用的PD 動(dòng)物模型提供了令人信服的證據(jù)，表明 LRP1 受體通過(guò)介導(dǎo) α 突觸核蛋白內(nèi)化來(lái)調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)區(qū)域之間的細(xì)胞傳遞——這對(duì)于控制運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要。對(duì) LRP1 在 α 突觸核蛋白內(nèi)化和傳遞中的調(diào)節(jié)作用的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于開(kāi)發(fā) α-突觸核蛋白相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的新療法至關(guān)重要。

LRP1和神經(jīng)退行性疾病

在這項(xiàng)研究開(kāi)始之前，已有科學(xué)文獻(xiàn)證實(shí)了內(nèi)吞受體 LRP1 與各種神經(jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的 LRP1 蛋白水平有所升高，并且LRP1 已被證明對(duì)tau蛋白 - 一種其錯(cuò)誤折疊會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的蛋白質(zhì)-有調(diào)節(jié)作用。LRP1 銜接蛋白是多因素晚期阿爾茨海默病的最-強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了 LRP1 與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系。研究人員發(fā)現(xiàn)，目前缺乏有關(guān) LRP1 的確切作用以及其影響 α-突觸核蛋白攝取和傳播的機(jī)制的信息。因此，作者開(kāi)始使用帕金森病模型來(lái)評(píng)估 LRP1 在 α-突觸核蛋白病理學(xué)中的確切作用。

重現(xiàn)帕金森病病理

α 突觸核蛋白單體錯(cuò)誤折疊并聚集成寡聚體可以直接造成神經(jīng)退行，這些寡聚體會(huì)在腦內(nèi)迅速聚積成不溶性前體原纖維。為了在體內(nèi)重現(xiàn)帕金森病的病理特征，研究人員將α 突觸核蛋白預(yù)制原纖維PFFs (StressMarq,貨號(hào)#SPR-322) 注射到食蟹獼猴和 C57BL/6 小鼠的大腦紋狀體區(qū)域，從而誘導(dǎo)動(dòng)物模型。注射后成功觀察到了運(yùn)動(dòng)遲緩等帕金森病癥狀，并伴隨著紋狀體區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的大量缺失。有趣的是，多巴胺能神經(jīng)元的缺失也出現(xiàn)在黑質(zhì) (SN) 區(qū)域，這表明疾病病理從大腦的一個(gè)區(qū)域傳遞到另一個(gè)區(qū)域。

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接下來(lái)，需要確定帕金森病患者中觀察到的 LRP1 水平升高是否也出現(xiàn)在動(dòng)物模型中。事實(shí)上，小鼠和猴子模型的 STR 和 SN 腦區(qū)均明顯存在 LRP1 蛋白的增加。數(shù)據(jù)最終表明，由 α 突觸核蛋白原纖維引起的 α 突觸核蛋白病理可以從 STR 運(yùn)輸?shù)?SN 區(qū)域，而 LRP1 負(fù)責(zé)介導(dǎo)這一過(guò)程。這兩個(gè)區(qū)域都是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的重要組成部分，其中 STR 處理多巴胺能輸入以調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)控制，而 SN 產(chǎn)生多巴胺。

下調(diào)LRP1的保護(hù)作用

盡管有關(guān)纖維狀 α 突觸核蛋白的致病功能已經(jīng)有研究證實(shí)，但疾病發(fā)生和發(fā)展背后的分子機(jī)制仍不清楚。解密 α 突觸核蛋白和 LRP1 之間相互作用的性質(zhì)是理解 α 突觸核蛋白調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。為了進(jìn)一步探究 α 突觸核蛋白和 LRP1 之間的關(guān)系，研究者采用了 PC12 神經(jīng)元細(xì)胞模型。將 PC12 細(xì)胞與不同濃度的α 突觸核蛋白預(yù)制原纖維(1 型) (StressMarq,貨號(hào)#SPR-322) 一起孵育后，評(píng)估細(xì)胞的存活率。用α 突觸核蛋白聚集體處理會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，并且造成細(xì)胞存活率呈劑量依賴(lài)性降低。

隨后對(duì)細(xì)胞裂解物進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，結(jié)果顯示 α-突觸核蛋白和 LPR1 水平增加。最后，通過(guò)免疫熒光和共聚焦顯微鏡觀察神經(jīng)元細(xì)胞，證實(shí)外源性纖維狀 α-突觸核蛋白的吸收，并量化得出 LRP1 信號(hào)強(qiáng)度增加 220%。然而，在 PC12 模型中添加α-突觸核蛋白單體(1 型) (StressMarq,貨號(hào)#SPR-321) 后，并沒(méi)有引起 LPR1 信號(hào)同樣顯著的增加。

在研究的最后階段，研究人員假設(shè)調(diào)節(jié) LPR1 蛋白水平是否也能調(diào)節(jié) α-突觸核蛋白的病理性積累。事實(shí)上，LRP1 基因的敲除有效抑制了黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中 α-突觸核蛋白的增加，成功挽救了神經(jīng)退行性病變。此外，阻斷 α-突觸核蛋白 PFF 的賴(lài)氨酸殘基可降低神經(jīng)元細(xì)胞中伴隨蛋白質(zhì)的增加。這表明 LRP1 通過(guò)與α-突觸核蛋白 N 端的賴(lài)氨酸相互作用來(lái)調(diào)節(jié)攝取和傳輸。

調(diào)節(jié)α突觸核蛋白的傳輸

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了 LRP1 內(nèi)吞受體對(duì)致病性 α 突觸核蛋白在整個(gè)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)區(qū)域的傳播中的作用。使用 StressMarq 的 α 突觸核蛋白預(yù)制原纖維（1 型）（StressMarq,貨號(hào)#SPR-322）和單體（StressMarq,貨號(hào)#SPR-321）在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)帕金森病病理學(xué)，使研究人員能夠研究 α 突觸核蛋白是怎樣被調(diào)節(jié)內(nèi)化然后傳輸?shù)酱竽X的不同區(qū)域的。

[圖片來(lái)自StressMarq網(wǎng)站。] StressMarq 的 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維 (PFF) (產(chǎn)品目錄號(hào)：SPR-322) 的透射電子顯微鏡 (TEM) 圖像 

概 括

突觸核蛋白向不同大腦區(qū)域的傳輸直接導(dǎo)致毒性聚集體的擴(kuò)散和神經(jīng)退化，這與帕金森病的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知癥狀?lèi)夯嘘P(guān)。盡管已證實(shí)突觸核蛋白和內(nèi)吞受體 LRP1 之間存在緊密聯(lián)系，但這種關(guān)系背后的分子機(jī)制仍然未知。羅教授等人的最新研究揭示了 LRP1 在帕金森病中對(duì)突觸核蛋白吸收和傳播的調(diào)節(jié)作用。這兩種蛋白質(zhì)在PD疾病模型中均有升高，通過(guò)掩蓋突觸核蛋白纖維聚集體中N 端賴(lài)氨酸殘基可以逆轉(zhuǎn)病理性積累。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著在制定預(yù)防帕金森病的策略和推動(dòng)更廣泛的神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域方面邁出了重要一步。

相關(guān)StressMarq產(chǎn)品

StressMarq 的多種α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)能夠重現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病中的 α-突觸核蛋白病理。StressMarq 的人源 α-突觸核蛋白 N 端乙酰化前體原纖維 (SPR-332) (產(chǎn)品目錄號(hào) SPR-332)，它通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、減少聚集和影響相互作用發(fā)揮保護(hù)作用。人類(lèi)重組 N 端乙?；?α-突觸核蛋白單體(1 型) (產(chǎn)品目錄號(hào) SPR-331) 也可用于研究這種結(jié)構(gòu)修飾對(duì)生理形式的影響。

參考文獻(xiàn)

1??Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 mediates α-synuclein transmission from the striatum to the substantia nigra in animal models of Parkinson's disease. Luo, H,  et al. Neural Regeneration Research. 2024.

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